2019年3月5日，一种主要成分为esketamine的鼻腔月取得FDA批准后，沦为化疗难治性抑郁症的新药。新药的获批不仅为难治性抑郁症患者带给了减轻疾病的期望，也为临床医生获取了更加多的药物自由选择。在讲解新药之前，我们必须再行具体一个概念——难治性抑郁症。
如何定义难治性抑郁症？关于难治性国内外仍旧还没具体且统一的定义，业界对难治性抑郁症的广泛理解是：合乎抑郁症的临床而同时对两种及两种以上的抗抑郁药物（非同一起到机制，化学结构有所不同）接收者不欠佳即定义为难治性抑郁症[5，6]。WHO的全球疾病开销调查分析了1990年疾病开销数据，并预测了2020年各国疾病开销，找到抑郁症患者经系统抗抑郁化疗后仍有30%约将近恶化，最后转化成为难治性抑郁症[4]。目前临床大约有多达1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再行摄入抑制剂(SSRIs)、5羟色胺和去甲再行摄入双重抑制剂(sNRIs)没反应。
这些患者最后都有可能转化成为难治性抑郁症。另一方面，传统的抗抑郁药物广泛调节大脑内的单胺能系统，药物的较慢时间较快，往往必须2-3周患者的症状才能有明显提高。
在这段药物不应期内，抑郁症患者自杀身亡和自杀的风险极高。因此，临床研究者们仍然在找寻一种安全性、较慢慢、对难治性抑郁症有效地的抗抑郁药。随着对抑郁症发作机制的深入研究，一种常用的麻醉药引发了临床研究者的兴趣，那就是氯胺酮。新药是什么？效果如何？在谈论今天的主角——Esketamine鼻喷雾剂之前，我们被迫理解一下氯胺酮。
氯胺酮是一种临床常用全身麻醉药。近年来，氯胺酮作为一种非特异性Ｎ-甲基-Ｄ-天门冬氨酸（NMDA）受体阻滞剂，因需要充分发挥较慢抗抑郁起到而受到普遍注目。作为苯啶(Pce)的衍生物，氯胺酮需要通过切断抑制性GABA能神经元的NMDA受体，构建能神经元的去诱导，产生谷氨酸愈演愈烈获释，转录其下级神经元AMPA受体和mTOR信号通路[3]，最后增进突触蛋白制备与脑源性神经营养因子(BDNF)获释[1]，从而较慢提高抑郁症状[2]。Sofia等研究者于1995年最先找到了氯胺酮的抗抑郁起到。
Berman等人则在2000年首次展开了临床试验，实验数据指出：与安慰剂组比起，抑郁症患者拒绝接受静脉注射0.5mg/ml的氯胺酮化疗后，24小时内抑郁症状获得了明显改善[8]。2014年，美国食品和药品监督局通过快速通道批准后测试氯胺酮派生药用于化疗抑郁症的临床研究，更进一步前进了对氯胺酮抗抑郁起到的研究。Esketamine中文名为艾氯胺酮，是一种NMDA受体的非竞争性拮抗剂，也归属于氯胺酮类，是美国杜邦研发的新药分子。
在之前的临床研究中Esketamine制剂皆有不俗的展现出：2016年公开发表的一项随机双盲安慰剂对照实验表明：对29名难治性抑郁症受试者静脉注射0.2mg/kg或0.4mg/kg-esketamine，产生的接收者亲率分别为67％和64％，其中低剂量组(0.2mg/kg)的安全性耐受性更佳[7]。静脉给药方式患者的依从性一般来说较好，而口服给药一般来说造成较低生物利用度，该药物经鼻给药是更为便利，生物利用度更高的给药方案。2014年1月至2015年9月的多中心Ⅱ期临床试验检验了经鼻给药esketamine的药效。
其中56mg化疗组及84mg化疗组疗效尤为明显[8]。根据杜邦在第31届国际神经精神药理学不会（CINP）大会上发布的III期实验结果显示：牵头运用口服抗抑郁药和Esketamine鼻腔喷雾的患者MADRS[录1]评分提高情况明显高于安慰剂组（P=0.001）[9]。新药的安全性如何？融合Esketamine鼻腔喷雾的II/III期临床试验分析：运用Esketamine鼻腔喷雾主要不会有头晕、味觉障碍、恶心、和等不良反应，25％的受试者有一段时间的分离出来症状经常出现[8]。但不良反应的强度多集中于轻中度，部分患者身上也展现出出有一过性的特点。
“Esketamine的益处远大于其风险性，我们必须考虑到的不是风险，而是如何防止这种药物被欺诈。”FDA临时投票成员LeeHoffe博士在拒绝接受Medscape专访时回应。的确，对于现在让诸多临床医生扼腕的难治性抑郁症，新药的经常出现是一线曙光。
针对药物的用于，FDA也得出了具体的规定[10]：1.该药物不能通过受限制的分配系统取得，并且必需在经过证书的医疗办公室展开管理。2.患者必需在医生的监控下用于该药物，用药后2小时必需在医生的监管下活动，无法自行用于和带药出院。3.该药物的药品说明书包括一则黑框警告，警告患者在服药后不存在镇静剂和注意力、辨别和思维艰难以及不存在欺诈和误解、自杀身亡点子和不道德的风险。
新药的获批有何意义？对患者来说：前文早已提及，目前临床大约有多达1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再行摄入抑制剂(SSRIs)、5羟色胺和去甲肾上腺素再行摄入双重抑制剂(sNRIs)没反应。新药的获批或许为他们的化疗获取了新的期望。Esketamine鼻腔喷雾的运用或可避免患者在传统抗抑郁药的不应期内因病情恶化或无法掌控而经常出现的自杀行为。3.经鼻腔给药的方够减少患者的伤痛，提高了患者用药的便捷性。
对临床医生来说：获取新的医疗方案：对于难治性抑郁症患者，一般来说我们采行的方法是增大药物剂量、牵头用药以及牵头理解不道德化疗等方案，虽然需要求出一定的效果，但这些方案仍有局限性。新药的上市需要为我们的方案调整获取一种新的有可能。便于患者管理：因传统药物不存在不应期的原因，重度抑郁症和难治性抑郁症患者往往在入院早期经常出现自伤、自杀行为，氯胺酮类药物的高效性也许需要协助我们防治院内自杀身亡。
提升医疗效率和便捷性：Esketamine鼻腔喷雾的给药方法也许可以提高患者的化疗依从性，为门诊化疗获取便捷。减少给药可玩性：口服药要留意患者漏服和藏药，静脉给药必须留意病毒感染风险和患者依从性，而经鼻腔给药则更为便捷、方便管理。获取新的科研方向：近年来，研究者在大大研发新型抗抑郁药以符合患者的潜在市场需求，谷氨酸盐系统为抑郁症化疗中热门靶标之一，氯胺酮类药物的潜力极大，有一点我们了解探寻。
小编题外话：虽然Esketamine鼻腔喷雾有诸多优势，但国内仍未批准后上市，再加该药物用法有诸多特殊性，也许我们和患者还有很长一段等候期。但不管怎么说道，有了研究方向和早已在国外上市的药物，总是有一点伤心的。参考文献：（滑动查阅）[1]DumanRS，AghajanianGK，SanacoraG，eta1．Synapficplasticityanddepression：newinsightsfromstressandrapid--actinganti-depressants[J]．NatureMedicine，2016，22(3)：238-249.[2]ScheuingL，ChiuCT，LiaoHM，eta1．Antidepressantmechanismofketamine：perspectivefrompreclinicalstudies[J]．FrontiersinNeuroscience，2015，9(220)：249[3]贾峰，王立娜，田红军.氯胺酮化疗难治性抑郁症研究进展[J].精神医学杂志，2017，30(3)：228-230.DOI：10.3969/j.issn.2095-9346.2017.03.021.[4]杨志寅.抑郁症医疗研究[J].中华不道德医学与脑科学杂志，2015，24(4)：289-291.[5]郝伟．精神病学[M]．6版．北京：人民卫生出版社，2008：112．[6]KeHerMB．Issuesintreatment，resistantdepression[J]．JClinPsychiatry，2005，66(Suppl8)：5—12．[7]SinghJB，FedgchinM，DalyE，eta1．Intravenousesketamineinaduhtreatment-resistantdepression：adouble-blind.Double-randomization，placebo-controlledstudy[J]．BiologicalPsychiatry，2016，80(6)：424_431．[8]王欢，王彦明，李微，等.化疗抑郁症的新药——esketamine[J].临床药物化疗杂志，2018，16(7)：34-36，57.DOI：10.3969/j.issn.1672-3384.2018.07.007.。
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